Kimlik canlılar aleminin ana temalarından biridir. Herhangi bir canlının kendisini tanımlaması, hangi hücreleri besleyeceği ve hangi hücreleri koruyacağını bilmesi, hayatta kalması için son derece önemli bir konudur. Bu problemi ise hücreden toplumlara kadar her türlü canlı türünde gözlemlemek mümkündür.
Ancak bu karmaşık ve sıkıntılı bir konudur. Sürekli değişen ve evrim geçiren canlılar içinde bu tür kimlik tanımları da bir nevi ‘güncellenmek’ zorundadır. Canlılar tek hücreli de olsa, çok hücreli de olsa karmakarışık bir ortamda hayatlarını idame ettirdikleri için kimlik tanımı çok bileşenlidir ve zordur. Çok bileşenli kimlik tanımı ise manipüle edilmeye, yani kandırılmaya müsaittir. Bütün bu karmaşık yapı tıbbî uygulamalar için ise, tahmin edebileceğiniz gibi hem bir dert hem de bir fırsattır.
Bu dert ve fırsatların uygulamaya konduğu durumlardan biri yakınlarda önde gelen bilim dergilerinden ‘Science’ dergisinde geçen sene nisan ayında yayınlandı. Son derece ‘kıvrak’ bir düşünce ile geliştirilen bu uygulama ilk denemelerinde oldukça heyecanlandırıcı sonuçlar vermiş. Yayınlanan raporda, araştırmacılar genetik olarak oynanmış bakteri ile deri üzerinde agresif bir kanser olan melanoma tipi kanseri, kanseri tedavi yöntemi olarak ümit verecek bir düzeyde tedavi etmeyi başarmışlar. Bunu yaparken de insanların bağışıklık sisteminin, evrimsel olarak eski bir hücre tipini kullanarak yapmışlar.
Peki kimlik problemi, genetiği değiştirilmiş bakteriler ve kanser nasıl bir araya geliyor? İnsan vücudu büyük bir kitle olarak üzerinde bir sürü değişik canlı barındırabilecek yere sahip. Ayrıca dünyadaki canlıların hücrelerinin benzer besinler tükettiğini ve benzer metabolitlere ihtiyacı olduğunu düşünürsek, insan vücudu bakteri ve başka mikroorganizmalar için yaşamak için rahat bir niş. Bunun neticesinde insan vücudunda aslında insan hücresinden çok, insan hücresi olmayan bir sürü yabancı, ama vücudun düşmanı olmayan mikroorganizma var. Düşmanı değil diyorum, çünkü vücudumuz, vücudumuz içinde bizimle simbiyotik olarak yaşayan organizmalara karşı ciddi bir enflamasyon tepkimesi göstermiyor. Bizimle simboyitik bir yaşam sürdüren organizmaların çoğu bakteri ve bazı tek hücreli mantar hücreleridir. Sindirim sistemimizin tamamı bu tür organizmalarla kaplıdır, ağzımızdan bağırsaklarımıza kadar. Aynı zamanda burnumuzda da bol bol mikroorganizma, simbiyotik olarak yaşamını sürdürür. Bazı raporlar beynimizde dahi bakteri bulunduğunu rapor etmiştir, ancak bu literatürde hâlâ tartışılan bir konudur. Haliyle bakterinin bol bol bulunduğu bir diğer organımız ise, en büyük organımız olan derimizdir.
Pasif koruma mekanizması: Derimiz
Derimiz, çevremizle her noktasında temasa geldiği için ciddi derecede kontrol edilmesi gereken ve muhtemel patojenik (yani vücudumuzda enfeksiyona neden olabilecek) saldırılara en açık organlarımızdan biridir. Buna karşı koyduğu mekanizmalardan biri katı bir protein tabakasını kalkan olarak kullanmaktır. Bu pasif bir koruma mekanizmasıdır. Bununla beraber aktif bir koruma mekanizması da vücudun deri florasının korunmasına ve kontrol edilmesinde aktif bir rol oynar. Bu aktif koruma sistemi işte kendi florasından olan ve olmayan bakterileri ayırt edebilmek zorundadır. Bunu yaparken bağışıklık sistemimizin T hücrelerini kullanır. T hücreleri adaptif immün sistemi denilen, patojeni tanımayı öğrenen bir sistemin parçalarıdır. Patojeni tanıyan T hücreleri aynı zamanda hafıza hücreleri de oluşturup, bu hücreleri bir daha aynı enfeksiyon meydana geldiğinde, ona karşı koymak için kullanır. Bu hücreler aktif olarak hücreleri öldüren diğer T hücrelerine düşmanın kim ve nasıl olduğunu hatırlatırlar.
Bunun yanında bizimle ortak yaşayan bakteriler tarafından uyarılan T hücre grubu da vardır. T-hücreleri maruz kaldıkları bakterinin türüne göre spesifik bir T-hücresinin üretilip tepki vermesini sağlar. Vücudumuzda ortak yaşayan bakteriler tarafından canlandırılan ve uyarılan T-hücreleri bu bakterilerin varlığını gösteren spesifik reseptörler inşa ederler ve bu reseptörleri hücrelerinin etrafında, hücre zarlarının üstünde dışarıya doğru sunarlar. Böylece patojenlere veya bakterilere karşı aktif rol oynayacak T-hücreleri, kime saldırıp kime saldırmayacaklarını bilir. Bütün bunlar olurken ortak yaşayan bakterilerimize karşı verilen bağışıklık tepkimesi enflamasyona neden olmadan derinin üzerinde gerçekleşir.
Derimizin üzerinde yaşayan Stpahylococcus epidermidis diye bir bakteri vardır. Bu bakteri insanların sağlığına zarar vermeden derimizin üzerinde yaşar. Hatta zarar vermek bir yana, derimiz için faydalıdır. S. epidermidis bakterilerinin aktive ettiği bağışıklık tepkimeleri ve CD8+ diye kategorize edilen hücreler yaraların kapanmasını hızlandırır ve deri üzerinde bir denge olmasını sağlar. Bu özellikleri gören araştırmacılar bu özelliklerin kansere karşı, yani kanser hücrelerinin vücut tarafından öldürülmesini sağlamak için kullanmayı düşünmüşler. Bu arada şunu belirtmek gerekir ki, bağışıklık sisteminin kansere karşı kullanılması yeni bir fikir değildir. Bu fikir günümüzde kliniklerde başarıyla uygulanmakta ve başarısından dolayı da Nobel ile ödüllendirilmiştir.
Kanserin tedavisinde en büyük sıkıntılardan biri aslında bir kimlik problemidir. Kanser hücreleri insan hücresinin kendi hücrelerinden meydana geldiği için, yabancı hücre olarak tanınmazlar ve bağışıklık sistemimiz tarafından normalde ‘rahatsız’ edilmezler. Lakin hücre olarak sağlıklı bir şekilde işlevini sürdüren hücrelerimizden birçok yönden farklıdırlar, bu yüzden farklı olarak tanınmaları mümkündür. Bunun farkında olan araştırmacılar, bakterileri genetik olarak değiştirip, kendilerini tanıyan ve kendilerine tepkime gösteren T-hücrelerini bakteriler ile uyarmayı, başka bir deyişle eğitmeyi denemişler. Yani kanser hücrelerini tanıyacak şekilde eğitmeyi denemişler.
T-hücrelerin yabancı organizmaları tanıma mekanizması antijen tanıması üzerinden ilerler. Yani gelen yabancı canlılar ilk olarak pasif bağışıklık hücreleri tarafından belli bir orandan yenir ve parçalanır. Parçalarından elde edilen yabancı maddeler T-hücrelerine sunulur ve T-hücreleri bunun üzerinden çok daha güçlü ve spesifik bir tepki ortaya koyar. Başka bir deyişle kime nasıl saldıracağını bilen T-hücreleri amacına uygun etkili bir saldırı ile yabancı hücreleri yok eder. Ancak S. epidermidis hücreleri evrim içerisinde yabancı olarak algılanmadığı için, ama belirli bir tepkimeye de sebep oldukları için, kanser hücresine karşı etkili olacak tepkime yaratacak şekilde modifiye edilmiştir. Bu genetik modifikasyon sayesinde S.epidermidis hücreleri, hücre duvarlarında kansere benzeyen ‘neoantijen’ taşımaktadır. Bu neoantijenler kanser hücreleri tarafından üretilen bir parça, teknik terimi ile tümör antijenidir. Bu antijeni tanıyan T-hücreleri o antijeni taşıyan tüm hücrelere saldırmaya hazır hale gelirler. Böylece normalde tanıyamadıkları kanser hücrelerini tanıyacakları ümid edilmiştir ve öyle de olmuştur.
Farelerde deneme
Araştırmacılar, genetik olarak tümör antijeni taşıyan bakterileri, güneşlenmeyi seven insanların yakından tanıdığı ve başlarına ölümcül bela açabilecek melanoma kanser hücrelerinin üzerine sürerek oluşan değişiklikleri inceler. Bu deneyler fareler üzerinde yapılır ve kanserli farelerin birçok yönden, tedavi uygulanmayan farelere nazaran daha sağlıklı olduğu gözlenir. Mesela, tedavi edilmeyen farelerin kanserin enjekte edilmesinden 40 gün sonra yarısına yakınının hayatta kalmadığı, buna mukabil genetik olarak değiştirilirmiş ve neoantijen taşıyan bakteriler ile tedavi edilen farelerin bu zaman zarfında hiçbirinin ölmediği gözlenmiştir. Burada bakterilerin sadece kanserin üzerine sürülerek tedavinin yapıldığını hatırlatmakta fayda var.
Bununla beraber araştırmacılar bakteri tedavinin daha önceden kullanılan ve bağışıklık sisteminin normalden fazla çalışması için olan kontrol mekanizmasını durduran ilaçlarla beraber çalışabildiğini göstermişler. Yani normale kıyasla daha aktif hale gelmesi sağlanan bağışıklık sistemi de kansere karşı ile mücadelede faydalı etkiler göstermişti. Bakteriyel tedavinin bu tedaviye ek olarak fayda göstermesi hem mekanizmalarının farkını gözler önüne sermekte hem de çok agresif tümörlere karşı yeni bir umut kapısı aralamaktadır.
Böylece kendi içinde yarattığı ve kendini yiyen kansere karşı vücudumuz, evrim süresi boyunca tanışıp belirli bir denge içerisinde yaşadığı bakterilere karşı kullandığı tanıma ve onları çok fazla büyümelerine karşı kullandığı denge mekanizmasını, basit bir genetik yardımla kanser hücrelerine karşı koyar hale gelebiliyor. Fikirsel olarak zarif denecek kadar basit, ancak keşfi bir o kadar zor olan böyle keşifler insani doğanın yaratıcılığı ve renkliliğine bir kez daha hayran bırakıyor.
Bahsedilen çalışma için referans:
Chen, Y. E. et al. Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma. Science 380, 203–210 (2023).
